Nature 系列专题：2018 风湿病应用领域关键进展年度回顾

眼疾应该用决定性已成果获选谈到为我们呈现了在过去的 2018 年中但会所赢得的决定性已成果，在这些撰文中但会，该应该用的主要专家描述了他们挑选的本获选 3-5 项决定性已成果，简介了它们的临床严重影响，以及对举例来说和将但会数据分析的严重影响。

该获选谈到离线发表于风湿应该用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（严重影响突变 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾应该用前沿已成果的精彩内容。

1-肾结石的预防和化疗

2018 年，肾结石高烧的化疗赢得了重大已成果，出现了一种属于自己由护士促已成的叛低血浆尿素的管理者作法，并有证据断定别嘌呤酮意味著比非布司他不具备不够高的心微血管耐用性。

决定性已成果：

以护士为促已成的医护可以缓解肾结石病患者的治果，而且不具备已成本效益 1

非布司他在肾结石和心微血管传染病病患者中但会应该果断用到 2

IL-1β药物康纳他汀可以预防肾结石高烧而不偏离血浆尿素程度 3

肾结石的管理者同意

编号

推荐观点

1

卫生保健医务人员需提供卫生保健无关数据，做好病患者教育工作

卫生保健医务人员用到眼疾学但会血浆尿素同意顺利完已成达标化疗，进而提供必要的肾结石管理者

解决病患者对传染病的见解，并向他们提供有关肾结石的连续性、诱因、相似之处、后果和化疗提案的数据

2

检验肾结石的不堪重负相对和肝包覆

肾结石的不堪重负相对可以通过肾结石石的长期存在或CT上的侵蚀来检验

对高血压、淀粉尿病、慢性肾脏传染病、心微血管传染病、肥胖等共病应该顺利完已成化疗和合适化疗

3

设定血浆尿素酸度的能够

一般病患者 6u2009mg/dl

肾结石石肾结石、侵蚀性肾结石病患者 5 mg/dl

4

开始叛尿素化疗

根据长期存在的肝包覆选择叛低尿素化疗和开端化疗的施打

用到别嘌呤酮作为二线化疗

非布司他化疗同时长期存在心微血管传染病的病患者需要果断

维护病患者对意味著在开始叛低尿素化疗期间时有频发的肾结石高烧有保护措施，有预防肾结石高烧的行动计划

5

监测血浆尿素和溶液尿素化疗以达到能够

每月监测血浆尿素，直到达到能够

时有的随访病患者意味著更进一步坚持化疗

维护叛尿素化疗必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-复合物质细胞内是 RA 潜在的特异性化疗唯一可

向来复合物质细胞内一直是生物学科学的前沿，但在过去的十年中但会，我们逐渐了解到复合物质生物学能量学在调节病原体特性层面的重要性。2018 年的控制系统数据分析从未强调复合物质细胞内是类风湿性疾病的潜在化疗小分子。

如何通过新陈细胞内来催化反应该瘙痒的呢？前面我们来看类风湿性疾病 (RA) 中但会复合物质细胞内调节基质和病原体的瘙痒全过程，如下三幅所示。己淀粉转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节已成纤维复合物质样滑复合物质膜复合物质的洪水泛滥性。通过脱氧特异性 GPR91 吸收的脱氧起到于内皮复合物质的微血管生已成，通过低氧起到于突变 1α(HIF1α) 调节微血管内皮生长突变 (VEGF) 生已成。单核细胞巨噬复合物质中但会灭活淀粉原还原酶转移酶 3β(GSK3β) 导致淀粉酵解和氧化磷酸化上升，降解生已成上升，叶绿体复合物质恒定上升，叶绿体无关复合物质膜的呈现出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性已成果：

已成纤维复合物质样滑复合物质膜复合物质极限淀粉酵解，理解大量己淀粉转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其洪水泛滥表型；阻断 HK2 是一种属于自己化疗意三幅 1

通过脱氧特异性 GPR91 摄取的脱氧起到于内皮复合物质的微血管生已成表型，通过低氧起到于突变 1α介导微血管内皮生长突变表皮，导致迁至、洪水泛滥和微血管萌发上升 2

在类风湿性性疾病和冠状动脉传染病中但会，淀粉原还原酶转移酶 3β唯一可介导依赖于溶酶体到叶绿体转运矿物质，巨噬复合物质的细胞内社交活动上升 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌控制系统中但会菌种组的起到

不足之处红斑性疾病（SLE）是多循环系统化脓性细胞传染病的体现，它是由宿主防御唯一可的过度活化和对基本的生命交汇点的免疫细胞鉴别引起。在 2018 年，大肠免疫细胞和候选病原体的失调扩充已成为 SLE 胃癌控制系统中但会前沿的决定性已成果。

决定性已成果：

在性疾病易感小鼠和不足之处红斑性疾病 (SLE) 病患者亚群中但会，病原体从上皮细胞重新分配到肾脏，意味著涡轮类似物无关基因序列的理解和自身免疫球蛋白的产生 1

对核淀粉体 Ro60 的原始微生物学共栖同义物顺利完已成免疫细胞顺利完成，可使易感群体产生生理化脓性细胞和传染病无关的化脓性细胞 2

与干燥综合征病患者相似，SLE 病患者大肠肠道自然环境一般来说；相对来说之下，这4组病患者的消化道肠道组合而已成有很大差异 3

前面是意味著引起 SLE 胃癌的致病生物学控制系统示意三幅：在心理健康青年人中但会，大肠天然屏障完好，由多种特有种组合而已成的大肠肠道处于不可逆的状况。频发明显的不足之处红斑性疾病 (SLE) 意味著与大肠肠道自然环境一般来说和大肠天然屏障损伤有关，从而导致许多不同的肠道无关的免疫细胞失调。微生物学重新分配到灌注淋巴结和肾脏可导致磺酸酯类特异性 (AhR) 控制系统的激活、I 型类似物 (IFN) 无关基因序列的理解上升以及自身免疫球蛋白的产生。以前大肠定植呈现出 B 复合物质纳，并且更进一步菌种群特有种的平衡和对涉及化脓性细胞胃癌机理的人类文明自身肝细胞的微生物学直向同义物的敏感性。漏出于微生物学直系同义物可以招致自身免疫球蛋白（例如核淀粉核复合物 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 药物来优化化疗

Wnt 瞬时诱导唯一可是在此之前用于头骨质疏松的还原细胞内治疗法的能够。2018 年的数据分析揭示了不够多关于诱发操控 Wnt 无关瞬时诱导的数据，包括天然 Wnt 抑制起到控制系统和属于自己还原细胞内瞬时通路，可以用来解决举例来说化疗带来的挑战。

决定性已成果：

诱发 Wnt 药物在头骨中但会的调高，这意味著是抑止包覆复合物治疗法的还原细胞内起到的的平台期诱因，也意味著是抑止 Dickkopf 无关复合物 1 治疗法的有限功效的诱因 1-2

Wnt1 瞬时通路意味著是一种属于自己脂质特异性无关复合物 5 (LRP5) 分立的还原细胞内唯一可 3

现在看来鞘吡啶酮-1-含氮是偶联突变，如今意味著是抑止吸收化疗的小分子 4

针对经典作品 Wnt 瞬时诱导的治疗法带来的挑战有很多：针对脂质特异性无关复合物 5 (LRP5) 介导的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抑止包覆剂化疗的初始施打虽然是还原细胞内的，但但会招致天然 Wnt 药物的调高，并在后续相同施打的化疗中但会被放大。随着等待时间的消退，这种调高抑制起到了化疗的还原细胞内起到，导致「化疗的平台」。2018 年考虑到了举例来说 Wnt 瞬时转导和鞘吡啶酮-1-含氮瞬时唯一可在内的还原（或半还原）瞬时唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 药物调高的限制尚不清楚。攻克 Wnt 药物调高的其他作法是阻断多种药物或引进无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 药物时代背景的到来

Janus 转移酶（JAK）药物（jakinibs）通过大量复合物质突变特异性沿河瞬时诱导，可必要化疗化脓性细胞性传染病和风湿性传染病。如今从未研发出属于自己 JAK 药物，可以软性抑制起到群体 JAK 复合物质唯一可，拥有不够窄复合物质突变磬，但这些药物与原先药物相对来说如何？

决定性已成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性药物，在银屑病性疾病的化疗中但会显著，且没有意想不到的耐用性问题 1

非甾体类布洛芬无效的强直性脊柱炎病患者转用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床实验证明了软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中但会的必要性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇