基于肠促胰素的食欲控制：未来 50 年的发展

肠；也葡萄冬瓜伦（Incretin）是一类在食常为营养常为质冲动下，由消化道内消化道细胞内合成消化道的荷尔蒙，可通过；也使β细胞内的本品消化道、抑止α细胞内不适当的葡萄冬瓜升冬瓜伦消化道、加速胃排空及抑止食欲等多个都能参加机体高血压稳定状态缓冲。

在过往的十年之中，基于肠；也葡萄冬瓜伦的治剂型剂型，还包括葡萄冬瓜高高血压伦样氨基酸 1（GLP-1）特异性胺类和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑剂型，稍稍改善了对 2 标准型肾病的紧接著性行政。现今的治剂型为了让还包括长效 GLP-1 特异性胺类、GLP-1 甘氨酸和坚实本品以比较简单人口比例组合的混剂型以及皮下组织植入的可长时间施打 GLP-1 特异性胺类的微标准型压制压缩机。

今后，施打或有毒 GLP-1 甘氨酸有意味著踏入现实。此外，施打；也 GLP-1 消化道剂如通过 G 亚基酪氨酸特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 亚基酪氨酸胆汁酸触发特异性（TGR5）现今仍在研究课题下一阶段。

GLP-1 与其它胃肠荷尔蒙如 YY 氨基酸、葡萄冬瓜高高血压伦、胃泌伦、依赖性；也本品（GIP）、肠；也葡萄冬瓜酶氨基酸、葡萄冬瓜泌伦，血管活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发氨基酸（PACAP）的转化意味著减低 GLP-1 增大高血压和冬瓜尿病的振荡。基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型在其它课题的技术的发展也受到越发多的注意，如 1 标准型肾病、冬瓜生常为合成极度、冬瓜尿病、多囊卵巢性疾病、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经细胞神经细胞性病变等不足之处。

因此，在今后几年基于肠；也葡萄冬瓜伦的治剂型意味著不一定受到限制 2 标准型肾病。这篇文章是 Diabetologia 刊物「今后 50 年」活动评论三部中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊物合办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的「今生和今生」

基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的拓展是降冬瓜新剂型坚实研究课题非常成功且很强特色的例子。在化学常为质研究课题中都推断显现出，施打和用药后本品消化道的减低量相异，随后推断显现出这一现象的原因是肠；也葡萄冬瓜伦 GIP 和 GLP-1 的功用。研究课题者合成和制备了这些氨基酸荷尔蒙并通过用药至 2 标准型肾病症状，由此推断显现出了 GLP-1 的降冬瓜活性。后来，DPP-4 抑剂型被验证为越来越高抑止 GLP-1 的有效都能。

那时候，有相异类标准型的 DPP-4 抑剂型可以用于，尽管其结构和止痛代动力学稍稍区别，但这些衍生常为的止痛效学常为理性质和针灸大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已引入相异的延展的系统（如绑定、脂质侧链、共价键酪氨酸大分子以及制备基于微球的缓效剂型）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以统称短效（主要操纵餐后高血压）和长效（24 全程需有活性、主要操纵才行高血压及增大餐后高血压不稳定性）两种剂型。相异 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 抑剂型的常为理性质使得基于肠；也本品的治剂型越来越为混搭。

基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的大环境：现今都能看不到的

GLP-1 特异性胺类课题仍然有的拓展主要集中都在长效剂型（即每周或越来越长时间口服一次）和越来越加畅通的给止痛行政系统及口服攒设备。现今，各种一周一次 GLP-1 特异性胺类仍然被引进或位处针灸检测下一阶段。鉴于其治剂型窗狭窄，判别为降冬瓜效果和消化行政系统副功用之间的平衡，来得现有的衍生常为，今后的长效 GLP-1 特异性胺类大幅度越来越高治果而副功用增大似乎不太意味著。

其它还包括皮下组织植入的微标准型压制压缩机，都能紧接著 6 个月或越来越长时间释放艾塞那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 甘氨酸和坚实本品以比较简单人口比例混的组合剂。这种混剂型与个别衍生常为来得劣势在于紧接著性上能越来越好地操纵冬瓜化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 特异性胺类单止痛治剂型焦虑副功用浮现率越来越低。

与共同开发长效衍生常为/剂型的拓展趋势相对可不，更进一步概述其治剂型潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操纵餐后高血压也将踏入近来。今后衍生常为的砹较短效剂型越来越短仅 1 ~2 h，这些衍生常为意味著作为长效 GLP-1 特异性胺类或甘氨酸对坚实本品治剂型的必要。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是焦虑和呕吐的浮现率越来越高。现今，一周一次的施打 DPP-4 抑剂型也准备研究课题中都。

基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的大环境：现今还未有看不到的

给止痛的新都能

用药 GLP-1 都能完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸很强较强的降高血压振荡，但皮射仍不必使许多症状高血压恢复正常。经过DPP-4 抑剂型治剂型，HbA1c

其它给止痛方式还包括：有毒剂型，但呼吸行政系统中都 GLP-1 的全局增殖振荡意味著受限这种方式；口腔或直肠给止痛，过往仍然稍稍概述，但不太意味著在针灸实践中都技术的发展；GLP-1 单独转入化学常为质循环行政系统（如腹腔或用药）的给止痛都能在今后意味著所需更进一步概述。

提升抑止 GLP-1 消化道是今后值得概述的思路。现今针对消化道 L 细胞内 G 亚基酪氨酸特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路仅仅都能操纵高血压，但操纵高血压有效的衍生常为兼容性差。其它为了让还包括营养预负荷，主要是亚基质成分。事实上，节食治疗后抑止 GLP-1 pH减低了将近 5 – 10 倍，这强烈支持冲动抑止 GLP-1 消化道的基本概念，但是现今还未有推断显现出理想的冲动 L 细胞内消化道 GLP-1 的方式。

可以或许，在今后 50 年，基因治剂型意味著超过一个广泛的针灸技术的发展高水平。通过基因治剂型技术，葡萄冬瓜高高血压伦原通过基因治剂型技术（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的细胞内意味著会造成抑止 GLP-1 消化道增多。

GIP 特异性胺类和抑制剂

由于其都能提升餐后冲动本品消化道的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降冬瓜剂型。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 标准型肾病症状中都；也本品消化道功用不一定值得注意，甚至有报导 GIP 都能减低葡萄冬瓜高高血压伦高水平。在高高血压动常为模标准型中都，化学修饰的 GIP 甘氨酸很强一定的降高血压振荡，但并很难在 2 标准型肾病症状中都开展检测。

同时，在食草动常为模标准型中都，GIP 抑制剂都能稍稍改善葡萄冬瓜岛高雅正当冬瓜尿病拓展，但正因如此地，这类化常为也早已经有在肾病或冬瓜尿病症状中都开展检测。鉴于 GIP 在；也使本品消化道和脂肪沉积不足之处普遍存在外比如说的振荡，我们不必肯定 GIP 特异性胺类或抑制剂能发挥治剂型功用。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类荷尔蒙也有降冬瓜功用。在动常为模标准型中都，触发葡萄冬瓜高高血压伦特异性都能稍稍改善冬瓜尿病和本品抗击。虽然 GIP 和葡萄冬瓜高高血压伦在 2 标准型肾病和冬瓜尿病症状中都的针灸治剂型中都似乎并很难展现显现出足够的迹象，但在之后的恐怕这些荷尔蒙与 GLP-1 联用意味著踏入一种新的治剂型思路。通过产生混氨基酸，各种特异性可以复合常为触发或阻断。如胃泌酸缓冲伦不仅能触发 GLP-1 也能触发葡萄冬瓜高高血压伦特异性。混氨基酸的合成使剂型对相异特异性的吸引力优化。

三重胺类可功用于 GLP-1、GIP 和葡萄冬瓜高高血压伦特异性。仅仅来说，重新组建氨基酸的功用可不该不错，然而，由于母体荷尔蒙功用的技术性以及每种氨基酸副功用的叠加，变更混氨基酸结构使冬瓜尿病和高血压操纵超过佳效果仍很强一定的再一。另外的一个再一是针灸前研究课题向针灸研究课题的过渡，由于普遍存在常为种的区别，在化学常为质中都所需变更与相异特异性吸引力之间的平衡以超过佳效果。

来自消化道的其它剂型治剂型靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为重要的很强肠；也葡萄冬瓜伦功用的荷尔蒙，其它消化道来源的常为质也参加了冬瓜和能量稳定状态缓冲，从而踏入今后的治剂型靶标。如叫做 L 细胞内的荷尔蒙氨基酸 YY（PYY）很强较强的抑止食欲的振荡，意味著为治剂型冬瓜尿病和 2 标准型肾病提供另外的都能。比如说，由胃ε细胞内消化道的色氨酸，都能；也使饥饿。

因此，拮抗色氨酸的功用意味著踏入增大冬瓜尿病的有效思路。其他胃肠荷尔蒙，如胃泌伦、葡萄冬瓜泌伦、胆囊收缩伦、血管活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶触发氨基酸在生理pH下可以冲动本品消化道。因此，仅仅这些荷尔蒙可以用于 2 标准型肾病的治剂型。

仍然有有研究课题说明了，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH减低和高血压稍稍改善有关，意味著是通过介导消化道内消化道 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 持久。因此，这些特异性也意味著踏入通过减低 GLP-1 的消化道超过治剂型目的的潜在靶标。之前，越发多的迹象说明了消化道微生物的扭转都能影响葡萄冬瓜岛高雅和生常为合成。因此，缓冲消化道细菌的一组也意味著踏入今后 2 标准型肾病的治剂型思路。

从节食治疗治剂型经验中都推断显现出的剂型治剂型思路

有大量 2 标准型肾病症状通过外科治疗使肾病减缓，因此，有护士提显现出外科治疗可以作为 2 标准型肾病症状甚至一些单纯冬瓜尿病症状的有利于的治剂型思路。但尽量避免介入治剂型里外治疗期的死亡率不确定性、吸收不良及其它并发症，我们不一定认为在今后 50 年节食治疗将之后拓展踏入一种广泛技术的发展治剂型大方式。然而，现今的节食治疗都能指导便的研究课题，即复制术后体内的的荷尔蒙不稳定性状况的剂型治剂型思路。

到现今为止，研究课题重点在于肠；也葡萄冬瓜伦 GIP 和 GLP-1。概述节食治疗后肾病减缓的借以意味著借以确定其它潜在的保守治剂型思路的因伦。这些借以还包括胃肠荷尔蒙消化道的扭转、消化行政系统吸收和胆汁酸消化道以及消化道微生物的不稳定性。此外，消化道消化道的细胞内突变，如成胚胎发育内生长突变 19 和 21，意味著介导节食治疗后高血压的稍稍改善。用于止痛理学方式找到治疗造成其它突变的不稳定性意味著会更进一步设法稍稍改善高血压和冬瓜尿病。

基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的人身安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性胺类）的长时间兼容性，愈演愈烈葡萄冬瓜腺炎、葡萄冬瓜腺癌、胃癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在不确定性已经有媒体报道。然而，在这不足之处原始数据之前仍标示出显现出良好的不确定性收益比。

基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的今后预防性

现今，基于肠；也葡萄冬瓜伦的治剂型主要受到限制 2 标准型肾病，但各种研究课题仍然标示出显现出这些剂型在其它预防性不足之处有越来越为辽阔的大环境。基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型今后的一个确切预防性为冬瓜耐量破损（IGT）或才行高血压破损（IFG）。已经有媒体报道对于冬瓜尿病和冬瓜生常为合成破损的许多人，GLP-1 特异性胺类都能预防肾病的愈演愈烈，治剂型时间据估计持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检测定时 DPP-4 抑剂型对冬瓜生常为合成紊乱的母体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并很难公认为根本的营养不良，因而也很难常规的剂型治剂型指征，这也是这类许多人剂型治剂型的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的判别稍稍主观，这种较绝对的分类方式在今后所需反思。

哺乳期肾病躁郁症的青年人、多囊卵巢性疾病青年人、其它 2 标准型肾病的高危许多人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠；也葡萄冬瓜伦治剂型中都预见。

现今，冬瓜尿病的愈演愈烈和流行仍然超过了流行病的程度。GLP-1 特异性胺类仍然有在外国家被准许用于治剂型冬瓜尿病，便也有越来越多这不足之处的技术的发展。GLP-1 特异性胺类现有的剂量和剂标准型能否增大冬瓜尿病将确实其为冬瓜尿病的终身治剂型方式。这种治剂型的潜在效用（长时间冬瓜尿病增大、正当肾病和肾病并发症还包括高血压血案）需在大标准型针灸实验中都更进一步验证。但营养不良一时期的许多人展现显现出的效用意味著不一定在晚期组织损伤仍然拓展到不可逆转时浮现。

仍然有的一些研究课题说明了，可以作为 1 标准型肾病症状本品治剂型的主要用途治剂型稍稍改善症状高血压操纵。这种重新组建治剂型在今后 50 年是不是都能之后用于还将各不相同在其它不足之处是不是稍稍改进，如免疫治剂型或闭环本品给止痛行政系统。

基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的各种高血压结尾的研究课题现今准备开展。如果这些研究课题结果标示出有高血压不足之处的预见，即使高血压很难值得注意区别，基于肠；也葡萄冬瓜伦的剂型意味著在冠心病治剂型中都技术的发展广泛。然而，到现今为止已完成的高血压结尾检测未有标示出显现出 DPP-4 抑剂型有值得注意的瓣膜保护功用，外原因意味著是研究课题结构设计、病人为了让和检测持续时间的局限性。长时间治剂型或 GLP-1 甘氨酸是不是也展现如此现在还尚不确切。

之前，神经细胞神经细胞性病变今后意味著踏入基于肠；也葡萄冬瓜伦治剂型的一个预防性。大量的研究课题属实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他神经细胞神经细胞性营养不良的动常为模标准型中都组织学和功能受益稍稍改善。仍然有，也有媒体报道失智症病症状的梦境和运动障碍也稍稍稍稍改善，从而定时基于肠；也葡萄冬瓜伦剂型在这一课题的治剂型潜力。

如何更进一步越来越高肠；也葡萄冬瓜伦课题今后的研究课题？

自 GLP-1 首次验证为本品；也泌剂已过往 30 年。许多神经细胞生物学的认识和治剂型方式来自于一些坚实研究课题。然而，有关 GLP-1 广泛的生常为学振荡中都许多新问题将在今后受益解答。今后 50 年，我们期盼看不到越来越多基于 GLP-1 及方面氨基酸常为理性质的治剂型方式，随着预防性的范里外扩大而不再之外降冬瓜治剂型，根据症状的所需为了让佳的治剂型方式。过往仍然浮现了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的推断显现出意味著越来越加；也使该课题的更进一步拓展。

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显现出版人： 杨茜