Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度简介

眼疾层面更为重要实质性年度彻底改变为我们呈现了在无论如何的 2018 年当中所赢得的更为重要实质性，在这些文章当中，该层面的主要研究专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项更为重要实质性，概述了它们的临床影响，以及对局限性和未来深入研究的影响。

该年度彻底改变在线发表于风湿层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响因子 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾层面前沿实质性的精彩内容。

1-哮喘的公共卫生和病人

2018 年，哮喘头痛的病人赢得了重大实质性，出现了一种一新由看护为首的引低小鼠嘌呤的政府机构方法，并有证据表明别嘌呤衍动器物显然比非布司他具有更好的心腹腔可靠性。

更为重要实质性：

以看护为为首的诊疗可以改善哮喘病症的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在哮喘和心腹腔传染病病症当中应严厉采用 2

IL-1β抑制起着康纳单防可以公共卫生哮喘头痛而不改变小鼠嘌呤水平 3

哮喘的政府机构建议

编号

推荐意见

1

医疗人员需透过医疗关的数据，全力以赴病症教育工作

医疗人员采用眼疾学会小鼠嘌呤建议进行达标病人，进而透过有效的哮喘政府机构

解决病症对传染病的看法，并向他们透过有关哮喘的其本质、情况、关联性、后果和病人计划的数据

2

评核哮喘的严重往往和并发症

哮喘的严重往往可以通过哮喘山下的长期存在或CT上的侵蚀来评核

对冠心病、糖尿病、慢性肿瘤传染病、心腹腔传染病、体重减小等共病应进行筛查和适当病人

3

游戏内小鼠嘌呤酸度的目标

一般病症 6u2009mg/dl

哮喘山下哮喘、侵蚀性哮喘病症 5 mg/dl

4

开始引嘌呤病人

根据长期存在的并发症必需引低嘌呤病人和起始病人的口服

采用别嘌呤衍动器物作为一线病人

非布司他病人同时长期存在心腹腔传染病的病症需要严厉

必要病症对显然在开始引低嘌呤病人此后时有发生的哮喘头痛有公共卫生措施，有公共卫生哮喘头痛的行动计划

5

出现异常小鼠嘌呤和滴定嘌呤病人以达到目标

每月出现异常小鼠嘌呤，直到达到目标

时有的随访病症显然有助于执意病人

必要引嘌呤病人必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞代谢器物是 RA 潜在的核酸病人捷径

长期以来巨噬细胞代谢器物一直是动器物学的前沿，但在无论如何的十年当中，我们逐渐认识到巨噬细胞动器物能量学在平衡免疫系统对巨噬细胞基本功能方面的重要性。2018 年的的系统对深入研究现在强调巨噬细胞代谢器物是类风湿高血压的潜在病人小分子。

如何通过新陈代谢器物来催化反应坏死的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 当中巨噬细胞代谢器物平衡基质和免疫系统对巨噬细胞的坏死处理过程，如下图所示。己糖趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 肌肉成纤维巨噬细胞都为滑凝胶巨噬细胞的侵袭性。通过羟化酶抗原 GPR91 吸收的羟化酶抑止内皮巨噬细胞的腹腔转化，通过低氧抑止因子 1α(HIF1α) 平衡腹腔内皮趋化因子 (VEGF) 转化。单核巨噬巨噬细胞当中灭活新陈代谢器物酪氨酸趋化因子 3β(GSK3β) 随之而来糖酵解和氧化磷酸化减小，活性氧转化减小，细胞内凝胶电位减小，细胞内关的凝胶的逐步形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要实质性：

成纤维巨噬细胞都为滑凝胶巨噬细胞激糖酵解，传达大量己糖趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其侵袭环境因素；切断 HK2 是一种一新病人思路 1

通过羟化酶抗原 GPR91 摄入量的羟化酶抑止内皮巨噬细胞的腹腔转化环境因素，通过低氧抑止因子 1α细胞内腹腔内皮趋化因子增生，随之而来迁离、侵袭和腹腔长成减小 2

在类风湿性高血压和腹水传染病当中，新陈代谢器物酪氨酸趋化因子 3β捷径细胞内依赖于内质网到细胞内海上运输钙，巨噬巨噬细胞的代谢器物活动减小 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病的系统对当中细菌组的起着

结构性狼疮（SLE）是多器官化脓性系统对传染病的揭示，它是由宿主防御捷径的过份活化和对基本的生命密切相关的免疫系统对识别造成了。在 2018 年，十二指肠免疫系统对和候选细菌的亢进扩张成 SLE 发病的系统对当中前沿的更为重要实质性。

更为重要实质性：

在狼疮易感小鼠和结构性狼疮 (SLE) 病症亚群当中，细菌从小肠集中于到肝脏，显然驱动趋化因子关的基因的传达和自身防体的消除 1

对核糖体 Ro60 的值得注意动器物体共栖相合器物进行免疫系统对叫停，可使易感群体消除生理化脓性系统对和传染病关的的化脓性系统对 2

与湿综合征病症相似，SLE 病症十二指肠乳糖重要性受限；相比之下，这四支病症的消化道乳糖均是由有很大关联性性 3

下面是显然造成了 SLE 发病的致病动器物的系统对示意图：在健康一些人当中，十二指肠阻隔原貌，由多种器物种均是由的十二指肠乳糖正处于动态平衡状态状态。发生明显的结构性狼疮 (SLE) 显然与十二指肠乳糖重要性受限和十二指肠阻隔受损有关，从而随之而来许多不尽相同的乳糖关的的免疫系统对亢进。动器物体集中于到引流肿瘤和肝脏可随之而来芳基烃抗原 (AhR) 系统对的激活、I 型趋化因子 (IFN) 关的基因的传达减小以及自身防体的消除。早期十二指肠定植逐步形成 B 巨噬细胞奎，并且有助于细菌群器物种的平衡状态和对涉及化脓性系统对发病成因的人类自身防原的动器物体直向相合器物的一般来说。暴露于动器物体直系相合器物可以引致自身防体（例如核糖核细胞 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 抑制起着来优化病人

Wnt 频率传导捷径是现有用于骨质疏松的还原代谢器物治疗法的目标。2018 年的深入研究揭示了更多关于小分子高度集当中 Wnt 关的频率传导的数据，仅限于天然 Wnt 抑制起着的系统对和一新还原代谢器物频率通路，可以用来克服局限性病人促使的考验。

更为重要实质性：

小分子 Wnt 抑制起着在骨当中的回落，这显然是防硬化细胞治疗法的还原代谢器物起着的平台期情况，也显然是防 Dickkopf 关的细胞 1 治疗法的有限功效的情况 1-2

Wnt1 频率通路显然是一种一新低密度脂细胞抗原关的细胞 5 (LRP5) 单一的还原代谢器物捷径 3

基本上普遍认为粘液甲醇衍动器物-1-胺类是胺因子，现今显然是防吸收病人的小分子 4

针对经典电影 Wnt 频率传导的治疗法促使的考验有很多：针对低密度脂细胞抗原关的细胞 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的防硬化剂病人的初始口服虽然是还原代谢器物的，但会引致天然 Wnt 抑制起着的回落，并在后续相同口服的病人当中被放大。随着时间的推移，这种回落抑制起着了病人的还原代谢器物起着，随之而来「病人平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频率转导和粘液甲醇衍动器物-1-胺类频率捷径在内的还原（或半还原）频率捷径。这些捷径应该受到天然 Wnt 抑制起着回落的容许尚不清楚。攻陷 Wnt 抑制起着回落的其他方法是切断多种抑制起着或引进无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 抑制起着时代的到来

Janus 趋化因子（JAK）抑制起着（jakinibs）通过大量巨噬细胞因子核酸下游频率传导，可有效病人化脓性系统对性传染病和风湿性传染病。现今现在开发设计出一新 JAK 抑制起着，可以特异性抑制起着群体 JAK 巨噬细胞捷径，拥有更窄巨噬细胞因子谱，但这些抑制起着与这两项药器物相比如何？

更为重要实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性抑制起着，在银屑病高血压的病人当中明显，且没有意想不到的可靠性问题 1

非甾体类防炎药无效的强直性脊柱炎病症采用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期的测试推论特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇